갈렉틴을 통한 국소 염증 억제

Nature Biomedical Engineering (2023)이 기사 인용

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전신적으로 투여되는 항염증제 치료를 통한 만성 염증 치료는 중등도에서 중증의 부작용과 관련이 있으며 국소 투여 약물의 효능은 수명이 짧습니다. 여기서 우리는 면역억제 효소인 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO)과 갈렉틴-3(Gal3)의 융합 단백질에 의해 염증이 국소적으로 억제될 수 있음을 보여줍니다. Gal3은 IDO를 조직에 고정시켜 IDO-Gal3가 주사 부위에서 확산되는 것을 제한합니다. 내독소 유발 염증, 건선, 치주 질환 및 골관절염의 설치류 모델에서 융합 단백질은 주사 후 약 1주일 동안 염증이 발생한 조직 및 관절에 남아 있었고, 동물의 국소 염증, 질병 진행 및 염증성 통증의 개선이 동반되었습니다. 조직의 항상성 보존과 전체적인 면역 억제가 없는 상태입니다. IDO-Gal3은 다른 염증성 질환에서 국소 염증을 조절하기 위한 면역조절 효소 역할을 할 수 있습니다.

전문적인 면역 세포와 상주 조직 세포의 상호 작용을 특징으로 하는 만성 염증은 신체 조직을 돌이킬 수 없게 손상시키며 심혈관 질환, 당뇨병, 암과 같은 다양한 질병의 관련 위험 요소입니다1,2. 만성 염증성 질환 치료의 주요 과제는 부위별 방식으로 염증을 안전하고 구체적으로 해결하는 치료법을 개발하는 것입니다1. 글루코코르티코이드와 같은 항염증제는 다양한 경로에 비특이적으로 영향을 미치는 다발성 약물이며 결과적으로 독성, 저항성 및 감염 및 상처 치유 결함과 같은 다양한 심각한 부작용 문제를 동반합니다3. 또한 전신 면역 조절은 고혈압, 골다공증, 비만, 백내장 및 당뇨병과 같은 질병 상태를 유발합니다3. 사이토카인 차단, 세포 고갈 또는 세포 표면 수용체 차단을 통해 기능하는 생물학적 면역억제제는 향상된 특이성을 제공하고 면역 반응을 효과적으로 조절하여 특정 환자의 질병 진행을 중단시킬 수 있지만 모든 환자는 그렇지 않습니다4. 그러나 이러한 치료법은 감염에 대한 감수성을 증가시키고 조직의 항상성을 방해하여 암, 울혈성 심부전의 악화, 신경학적 증상 등의 병리 현상을 유발할 수도 있습니다4. 비판적으로, 이러한 각 치료법은 평생 동안 지속적으로 사용해야 하며 만성 염증을 해결하고 조직의 항상성을 회복하기 위한 임상 옵션이 개발되어야 합니다5.

면역 반응을 프로그램하기 위해 세포 대사를 지시하는 능력은 최근 치료적 면역 조절을 위한 새로운 방법으로 등장했습니다6. 세포질 효소 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO)에 의한 필수 아미노산 트립토판(Trp)의 이화작용과 그에 따른 키누레닌 대사산물의 생성은 무균 및 병원성 염증 자극에 반응하여 염증의 일반적인 조절자로서, 선천성 염증 자극과 염증 자극에 모두 작용합니다. 및 적응성 면역 세포7,8. Trp의 IDO 이화작용은 또한 임신 중 태아 내성을 촉진하고 자가면역을 방지하며 일부 암에서 면역 제거를 방지하는 데 기여하는 요소입니다9. IDO를 통한 Trp 부족은 대사 스트레스 센서인 GCN2(General Control NonDerepressible 2)를 활성화하여 면역 세포 주기를 조절하는 반면, 키누레닌 경로 대사물질은 키누레닌이 아릴 탄화수소 수용체(AHR)에 결합하는 것과 같은 항염증 프로그램을 활성화합니다. 대식세포 및 수지상 세포와 같은 면역 세포에서의 IDO 발현은 조절 T 세포의 표현형 유지를 활성화하고 촉진하면서 T 세포 활성화 및 증식을 억제하는 것으로 입증되었습니다12,13,14. 또한, 키누레닌 경로의 최종 산물인 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)는 노화와 염증 동안 대식세포의 선천성 면역 기능을 조절합니다15. 전체적으로 IDO의 작용은 항상성을 유지하고 자가면역을 억제하며 과도한 염증을 차단하는 핵심 메커니즘 역할을 합니다9,10. 이러한 데이터를 바탕으로 우리는 만성 염증성 질환의 조절자로서 외인성 IDO의 치료 전달을 구상했습니다.